SHEMBULL I NJË BASHKËPUNIMI MIDIS BOTËS AKADEMIKE DHE INDUSTRISË FARMACEUTIKE, FINANCUAR SI PROJEKT I TEKNOLOGJISË DHE INOVACIONIT
Autorë:
Ledjan Malaj1*, Gentjan Mataj2, Entela Muça2, Suela Këlliçi1, Brunilda Myftari1, Partizan Malkaj3, Erjon Troja1, Eni Bushi1,2
Institucionet:
1Departamenti i Farmacisë, Fakulteti i Mjekësisë, Universiteti i Mjekësisë Tiranë, Shqipëri
2Profarma sh.a, Tiranë, Shqipëri
3Departamenti i Inxhinierisë Fizike, Universiteti Politeknik Tiranë, Shqipëri
*Autori korrespondent: [email protected] 
Botuar në: Revista Shkencore Mjekësore “Diagnozë”
ISSN (Print): 3104-4476
ISSN (Online): 3104-4484
Viti: 2025
Numri: 1
Data e botimit: qershor 2025
Faqe: 29–45
Abstrakt
Ky studim përshkruan zhvillimin industrial të një forme të re farmaceutike të diklofenakut të natriumit në formë tabletash me çlirim të vonuar gastrorezistente, të ndërtuar mbi teknologji të përparuar veshjeje me polimera. Projekti përfaqëson një bashkëpunim mes Universitetit të Mjekësisë, Tiranë dhe Profarma sh.a., i mbështetur nga Agjencia Kombëtare e Kërkimit Shkencor dhe Inovacionit (AKKSHI). Rezultatet tregojnë sukses në formulimin, karakterizimin dhe prodhimin eksperimental të tabletave gastrorezistente me cilësi dhe efikasitet të krahasueshëm me alternativat ndërkombëtare. Ky zhvillim ka ndikim të rëndësishëm në përmirësimin e aksesit të pacientëve shqiptarë në barna të teknologjisë së avancuar me kosto më të ulët.
Fjalë kyçe: diklofenak natriumi, gastrorezistencë, teknologji farmaceutike, bashkëpunim akademik-industrial, barnat me çlirim të vonuar, veshje enterike, AKKSHI
Artikulli i plotë
Ledjan Malaj1*, Gentjan Mataj2, Entela Muça2, Suela Këlliçi1, Brunilda Myftari1, Partizan Malkaj3, Erjon Troja1, Eni Bushi1, 2
1Departamenti i Farmacisë, Fakulteti i Mjekësisë, Universiteti i Mjekësisë Tiranë, Shqipëri
2Profarma sh.a, Tiranë, Shqipëri
3Departamenti i Inxhinierisë Fizike, Universiteti Politeknik Tiranë, Shqipëri
*Corresponding author: [email protected]
Hyrje. Formulimi i barit luan rol vendimtar në arritjen e veprimit terapeutik. Administrimi i një bari/molekule “të vjetër”, përmes një sistemi të ri të shpërndarjes, mund të kontribuojë në përmirësimin e efikasitetit të barit, sigurisë dhe pajtueshmërisë së pacientit dhe mund të zgjasë aplikimet e tij konvencionale klinike. Aplikimi i koncepteve të përmirësuara biofarmaceutike e teknologjike, në praktikën industriale farmaceutike, është një nga drejtimet më të rëndësishme të shkencave farmaceutike. Një ndër teknologjitë më të përdorura në vitet e fundit është veshja e tabletave me cipa polimerike. Bazuar në analizën e tregut farmaceutik botëror, e ardhmja e përdorimit të veshjes së tabletave duket premtuese, me mundësi aplikimi në përdorimet përfundimtare farmaceutike dhe nutraceutike. Tregu global i veshjes së tabletave pritet të arrijë rreth 1,325 milionë dollarë deri në vitin 2030 me një rritje prej 5%, nga 2024 në 2030 [1, 2, 3]. Pavarësisht interesit në rritje në këtë drejtim, në vendin tonë ka një përdorim shumë të kufizuar të sistemit të kombinimeve polimerike në zhvillimin industrial të barnave të formuluara si tableta të veshura me cipë dhe veçanërisht në ato me çlirim të përndryshuar. Ndaj, grupi i kërkimit shkencor në Teknologji Farmaceutike pranë Departamentit të Farmacisë, Universiteti i Mjekësisë, Tiranë në bashkëpunim me Laboratorin e Zhvillimeve Gjenerike të Industrisë Farmaceutike “Profarma” sh.a., hartuan një projekt për zhvillimin e një forme farmaceutike inovative dhe me interes për tregun farmaceutik shqiptar, duke u mbështetur në përdorimin e polimerëve të kombinuar.
Qëllimi dhe objektivat. Qëllimi i këtij studimi është përdorimi i kombinuar i kopolimerëve anionikë të acidit metakrilik-akrilat etilik dhe hidroksipropil metil celulozës për formulimin e veshjes gastro-rezistente të tabletave duke përdorur diklofenak natriumi si bar tip. Hidroksipropil metil celuloza do të përdoret si një polimer enterik, kurse kopolimeri anionik i acidit metakrilik-akrilat etilik do të përdoret për të siguruar fazën shtesë të vonesës, që siguron çlirimin e barit në pjesën e poshtme të traktit gastro-intestinal. Disa nga objektivat kryesorë për arritjen e qëllimit ishin si më poshtë:
• Hartimi i projektit kërkimor dhe aplikimi për fonde mbështetëse pranë Agjencisë Kombëtare të Kërkimit Shkencor dhe Inovacionit (AKKSHI).
• Përzgjedhja e një bari/molekule me interes nga pikëpamja teknologjike, biofarmaceutike, terapeutike, ekonomike.
•Formulimi dhe zhvillimi i një formë-dozë të qëndrueshme, gastro-rezistente, efektive, të sigurt me profil të njëjtë me barin referencë, duke përdorur një kombinim polimerësh dhe diklofenak sodium si bar tip.
•Zhvillimi dhe validimi i një metode analitike të përshtatshme për analizën e produktit (metoda e analizës sasiore, disolucionit, lëndëve të ngjashme dhe çdo metode tjetër analitike që mund të kërkohet).
Metodologjia. Në përputhje me qëllimin dhe objektivat e punës, grupi kërkimor shkencor i përbërë nga ekspertë të fushës (autorë të këtij punimi) nga akademia dhe industria farmaceutike hartuan projektin me titull “Përdorimi i një sistemi polimerik në optimizimin e biodisponibilitetit të barnave. Zhvillimi industrial i një bari cilësor dhe kosto-efikas për popullatën shqiptare.” Projekti u përgatit dhe u paraqit pranë AKKSHI-t në muajt maj-qershor 2023. Si bar u përzgjodh diklofenaku i natriumit në dozën 50 mg. Diklofenaku i natriumit u formulua si tabletë gastrorezistente duke përdorur Opadry YS për veshjen izoluese (me një shtim në peshë 4%) në kombinim me Acryl-EZE, një sistem ujor akrilik enterik i përdorur në 3 sasi të ndryshme me shtim të peshës së veshjes 7%, 10% dhe 15%. Për veshjen me cipë u përdor aparati CGS, Francë. Formulimi i bërthamës së tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi paraqitet në tabelën 1.
Tabela 1 – Formulimi i bërthamës së tabletave 50 mg Diclofenak Natriumi
| Përbërësi | % | Funksioni |
| Diklofenak Natriumi | 21.74 | API |
| Celulozë mikrokristalore | 45.16 | Lëndë holluese |
| Amidon i pexhelatinizuar | 30.1 | Lëndë holluese /lidhëse |
| Amidon natrium glikolat | 2 | Lëndë zbërthyese |
| Stearat magneziumi | 1 | Lëndë lubrifikuese |
| Total | 100 |
Diklofenaku i natriumit dhe të gjithë përbërësit e tjerë të listuar në tabelën më sipër, përveç amidonit natrium glikolat dhe stearatit të magneziumit, u kaluan përmes një sistemi sitash 1.2 mm me një shpejtësi prej 2500 rpm. Më pas, pluhuri i përbërë u përzie në një mikser për 5 minuta. Më pas, u shtua amidon natrium glikolati dhe përzierja vazhdoi për 15 minuta. Së fundi, dhe stearati i magneziumit (kaloi përmes një sistemi 60-mesh/250-mikron) u shtua në përzierjen e pluhurit dhe u përzie për 3 minuta. Përzierja e pluhurave iu nënshtrua procesit të tabletimit.
Parametrat e procesit të tabletimit paraqiten në tabelën 2
Tabela 2 – Parametrat e tabletimit të tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi
| Parametrat | Specifikimi |
| Përshkrimi | Tableta të rrumbullakëta |
| Pesha mesatare | 230 mg ± 7.5 % |
| Diametri | 8 mm |
| Trashësia | 4.3 mm |
| Fortësia | ≥ 60 N |
Nën veshja (Sub-Coating)
Tabletat me diklofenak natriumi u veshën deri në një shtim në peshë prej 4% me Opadry YS clear duke përdorur sistemin veshës të papërforuar (CGS-France). Parametrat e procesit të kësaj faze të veshjes janë listuar në tabelën 3.
Tabela 3 – Parametrat e nën-veshjes dhe veshjes së tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi
| Parametrat e procesit të veshjes | Njësia | Nënveshja Sub-Coating (CGS) | Veshja enterike Enteric-Coating (CGS) | |
| Tablet Charge | kg | 18 | 18.7 | |
| Inlet Air Temperature | ° C | 65 | 60 | |
| Product Bed | ° C | 45 | 40 | |
| Exhaust Temperature | ° C | 40 | 45 | |
| Fluid Delivery Rate | ml/min | 50 | 40 | |
| Pan Speed | rpm | 7 | 7 | |
| Air Volume | m3/hr | 260 | 280 | |
| Pattern Air Pressure | psi/bar | 1.4 | 1.1 | |
Veshja enterike (Enteric-Coating)
Tabletat e fazës së mësipërme u veshën më tej me Acryl Eze me 7, 10, dhe 15 % shtim në peshë duke përdorur sistemin veshës të papërforuar (CGS-France) (20 L pan). Parametrat e procesit të kësaj faze të veshjes janë listuar në tabelën 3. Testimet u kryen në përputhje me testet farmakopeale USP [4, 5].
Rezultate. Me Vendim të Bordit të Administrimit të AKKSHI- së, Nr. 11, datë 21.07.2023 “Për miratimin e financimit të projekteve fituese të Teknologjisë dhe Inovacionit (PTI), për periudhën 2023-2024” u realizua bashkëfinancimi në formë granti për zbatimin e Projektit me titull: “Përdorimi i një sistemi polimerik në optimizimin e biodisponibilitetit të barnave. Zhvillimi industrial i një bari cilësor dhe kosto-efikas për popullatën shqiptare.”, paraqitur nga Universiteti i Mjekësisë, Tiranë, me drejtues projekti Prof. Ledjan Malaj në bashkëpunim dhe bashkëfinancim me Profarma sh.a. Grupi i punës në konsultim me Profarma sh.a. përzgjodhi si bar me interes për këtë studim diklofenakun e natriumit. Diklofenaku i natriumit është një bar anti inflamator jo steroid (i hedhur në treg rreth vitit 1970 dhe një ndër barnat më të përshkruar nga mjekët për këtë grup farmakoterapeutik) që përdoret për trajtimin e dhimbjes, artritit reumatoid, osteoartritit, në shqetësime periartikulare si bursite dhe tendinite, në gjendje të tilla si kolika renale, gutë akute si dhe në sëmundjet inflamatore të zorrëve. Çlirimi i menjëhershëm i barit nga tableta e bën atë menjëherë të disponueshëm për përthithje në traktin e sipërm gastrointestinal (GI), duke rezultuar në efekte anësore si gjakderdhja, ulcera, perforimi i murit të zorrëve dhe toksicitet lokal. Këto efekte anësore mund të shmangen duke e veshur barin me një kombinim polimerik enterik që nuk lejon ekspozimin e tij në mjedisin acidik të stomakut, por tretjen në mediumin intestinal ku dhe jep dhe veprimin terapeutik.
Karakteristikat fizike të bërthamës së tabletave përfshirë trashësinë, peshën dhe fortësinë u matën me aparatin Erweka TBH30. Friabiliteti i tabletave u përcaktua duke përdorur friabilatorin Erweka TA. Karakteristikat fizike të bërthamës së tabletave paraqiten në tabelën 4
Tabela 4 – Karakteristikat fizike të bërthamës së tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi
| Testi | Rezultati |
| Pesha mesatare (mg) (n=20) | 231 |
| Pesha minimale (mg) | 224.5 |
| Pesha maksimale (mg) | 231.3 |
| RSD (%) | 0.37 |
| Fortësia (N) (n=20) | 61.7 |
| Trashësia (mm) (n=20) | 4.1 |
| Friabiliteti (%) | 0.34% |
•Përcaktimi sasior dhe uniformiteti i dozës
Përmbajtja e tabletave u përcaktua në bazë të monografisë USP për Diklofenak Natriumi-tableta me çlirim të vonuar. Specifikimet e USP-së përcaktojnë se tabletat përmbajnë jo më pak se 90.0% dhe jo më shumë se 110.0% të sasisë së deklaruar të Diklofenak Natriumit.
U krye testi i uniformitetit të dozës për bërthamën e tabletave të Diklofenak Natriumit. Një mostër prej 10 tabletash u përcaktua individualisht për përmbajtjen sasiore dhe rezultatet u përdorën për të llogaritur mesataren aritmetike dhe devijimin relativ standard (RSD).
Rezultatet e analizës sasiore të bërthamës së tabletave të Diclofenac sodium ishin në intervalin 90% – 110% të vlerës së deklaruar (LC) dhe RSD ishte më pak se 2% siç tregohet në tabelën 5.
Tabela 5 – Përcaktimi sasior dhe uniformiteti i dozës së tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi
| Testi | Rezultati |
| Avg. Assay (% of LC) | 102.3 |
| RSD (%) | 1.6 |
| Uniformiteti i dozës (%) | 105.2 -109 |
•Testi i Disolucionit
Testi i disolucionit u krye në përputhje me monografinë e USP-së për Diklofenak Natriumi-tableta me çlirim të vonuar. Çlirimi i barit u përcaktua duke përdorur një aparat disolucioni me lopata në 50 rpm.
Tabela 6 – Testi i disolucionit së tabletave 50 mg Diklofenak Natriumi të veshura me veshje enterike në HCl 0.1N dhe fazën buferike pH 6.8
| Testi/Mediumi | HCl 0.1 N | ||
| Shtimi në peshë pas veshjes (%) | 7 | 10 | 15 |
| Acid uptake (%) | 165.88 | 166.7 | 8.27 |
| Clirimi në HCl 0.1N (%) | NA | NA | NA |
| Clirimi në pH 6.8 fazën buferike (%) | 69 | 79 | 102 |
Tabletat e veshura me veshje enterike të diklofenakut të natriumit në të gjitha shtimet në peshë të veshjes kaluan fazën acidike të testit të disolucionit, pa asnjë çlirim nga tabletat pas 2 orësh në HCl 0.1N. Më shumë se 80% (Q+5%) e diklofenakut të natriumit u çlirua në fazën bufer pH 6.8 siç tregohet në tabelën 6 dhe figurën 1.
Figura 1. Testi i disolucionit për tabletat e veshura me veshje enterike të Diklofenakut të Natriumit në HCl 0.1N dhe fazën buferike pH 6.8
Në përfundim të fazës acide, (2 orë në 900 mL 0,1 N acid hidroklorik), një aliquotë u tërhoq dhe u testua për sasinë e çliruar të diklofenakut të natriumit. Specifikimi për fazën acide është jo më shumë se 10% e diklofenakut të natriumit të çliruar. Acidi (HCl 0.1 N) më pas u zëvendësua me bufer fosfat pH 6.8. Mostrat u tërhoqën nga faza bufer e fosfatit në intervalet 10, 20, 30, 40, 50 dhe 60 minuta dhe u analizuan për sasinë e çliruar të Diklofenak Natriumit. Specifikimi i USP-së për fazën tampone është jo më pak se 80% e barit e çliruar pas 45 minutash.
Përfundime: Formulimi i tabletave me çlirim të vonuar të diklofenakut të natriumit u zhvillua duke përdorur si polimerë për veshjen me cipa Opadry YS clear në kombinim me Acryl-EZE. Nga rezultatet e studimeve të hershme u vu re një korrelacion i drejtpërdrejtë midis trashësisë së veshjes enterike dhe të dhënave të testit të disolucionit për çlirimin e diklofenakut të natriumit. Të dhënat mbështesin teorinë se një veshje enterike më e trashë siguron një shkallë më të mirë çlirimi të barit. Besohet se ka një korrelacion midis rezultateve të mbajtjes së acidit dhe të dhënave të çlirimit të ulët të barit për veshjet enterike 7% dhe 10% të diklofenakut të natriumit, pasi ato tregojnë përqindje më të lartë të mbajtjes së acidit. Tabletat me diklofenak natriumi me nën veshje 4% dhe veshje enterike 15%, përmbushin kriterin e përcaktimit sasior sipas USP.
Sistemi shëndetësor në tërësi dhepacientët kronik nga sëmundjet inflamatore janë përfitues direkt të rezultateve të marra nga ky projekt. Atyre do t’u ofrohet një alternativë më kosto efektive me efikasitet të ngjashëm me alternativat ndërkombëtare me çlirim të përndryshuar. Në një fazë të dytë edhe buxheti shëndetësor pasi mund të bëhet pjesë e listës së rimbursimit me çmim më të ulët se alternativat e deritanishme. Aplikimi i koncepteve të përmirësuara biofarmaceutike e teknologjike në prodhimin industrial të barnave gastro-rezistente përfaqëson një zhvillim të ri në industrinë farmaceutike shqiptare. Bashkëpunimi midis institucionit akademik UMT dhe industrisë farmaceutike “Profarma” sh.a. ka sjellë forcim të kërkimit shkencor dhe është reflektuar në tema masteri, në trajnime, publikime dhe konferenca.
Mirënjohje: Ky studim u mbështet nga një grant kërkimor nga Agjencia Kombëtare e Kërkimit Shkencor, Teknologjisë dhe Inovacionit (AKKSHI). Është pjesë e projektit “Përdorimi i një sistemi polimerik në optimizimin e biodisponibilitetit të barnave. Zhvillimi industrial i një bari cilësor dhe kosto-efikas për popullatën shqiptare” dhe nuk është në shitje, por është pronë e institucionit të financimit të grantit.
1. Malaj L., Sulollari K. (2024) Teknikat e përdorura në veshjen me cipë të barnave, zhvillime të reja. Temë diplome, Tiranë.
2. Singh, Scholar Satbir. (2024). A comprehensive review: importance of polymers in controlled drug delivery system. 5. 7090-7103.
3. Joshi, K. K., & Jain, R. S. (2022). Review article on Enteric coated tablets. Asian Journal of Pharmacy and Technology, 176–178. https://doi.org/10.52711/2231-5713.2022.00029
4. United States Pharmacopeia 48 / National Formulary 43 Online, 2023. http://www.uspnf.com/uspnf/login
5. Sahu, J. S. J. K. S. B. S. H. S. G. K. (2023). Development and characterization of Enteric coated diclofenac sodium tablet. Zenodo (CERN European Organization for Nuclear Research). https://doi.org/10.5281/zenodo.7921095
Artikulli është i licencuar sipas një licence Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0).
Kjo do të thotë se lejohet ripërdorimi jo-komercial, për sa kohë citohet burimi.
